Джордж Чёрч о генной терапии и долголетии.



(Перевод интервью)

Мы опросили этого известного эксперта о генной терапии для возрастных заболеваний.

Профессор генетики Гарвардской Медицинской Школы и один из самых выдающихся геронтологов, Джордж Чёрч работает над генной терапией, которая потенциально может предотвратить возрастные заболевания. У нас была возможность взять интервью у этого блестящего исследователя, который принимает участие в десятках стартапов, на темы от текущего состояния генной терапии до его недавней попытки продать свой геном, один из первых секвенированных человеческих геномов, на аукционе, как NFT (Non Fungible Tokens).

— Какие успехи и провалы были в генной терапии в последние годы? Что, по вашим ожиданиям, произойдет в следующие несколько лет?

Большинство неудач в генной терапии произошли в самом начале её развития, в 2000 годы, почти два десятка лет назад, когда несколько человек скончалось от онкогена LMO2, и один человек скончался от иммунной реакции на аденовирусный вектор. В общем, это было 20 лет назад. Сейчас генные терапии в большинстве случаев успешны, с сотнями проводятся клинические исследования, и десятки уже одобрены FDA.

Это генная терапия в широком смысле, и уже разработано несколько терапий, основанных именно на CRISPR, что означает редактирование.

В классическом смысле генная терапия означает добавление гена, тогда как CRISPR — это обычно удаление гена, и такие варианты терапий тоже начинают работать для серповидно-клеточной анемии, заболеваний сетчатки глаза и так далее. Обе категории генных терапий в последние несколько лет выглядят довольно неплохо.

Очень важна разработка доставки генов, и можно даже включить, как почетных членов в категории генных терапий, вакцины против COVID Пфайзера и Модерны, основанных на доставке с помощью мРНК. Это, очевидно, огромный успех. В итоге я бы сказал, что тема генной терапии очень привлекательна.

— Думаете ли вы, что успехи вакцин могут изменить ситуацию, в плане политики и регулирования регистрации таких терапий?

Абсолютно. И также в плане скорости. Это радикально новая технология, и тем не менее, использование мРНК для генной доставки было одобрено за 10 месяцев. И поэтому мы можем надеяться, что это такая практика применима к другим, похожим терапиям.

— Существуют ли какие-то успешные применения генной терапии именно в теме омоложения?

Это немного сложнее. Я имею в виду, что большинство из них проходят доклинические испытания на животных или очень крошечные, еще не одобренные испытания на людях. Но да, доклинические испытания на животных выглядят неплохо. Мы опубликовали две статьи, одну о трех генах,который которые экспрессируются с участка, на они были доставлены системно, а другую о трех локализованных генах; это так называемые факторы Яманаки, которые способствуют омоложению. Это два разных исследования, одно из которых возглавляет Ной Дэвидсон, а другое — Дэвид Синклер.

— Терапия для животных — это то, чем занимается один из ваших многочисленных стартапов, Rejuvenate Bio. Недавно он получил еще 10 миллионов долларов финансирования, и он живет уже несколько лет, так какова же там ситуация?

Компания Rejuvenate Bio и, в частности, Ной Дэвидсон, участвовали в обеих этих работах, и обе они были на мышах, и с тех пор они использовали одну из этих двух комбинированных генных терапий, три разных гена, такие как фактор роста фибробластов (FGF21), растворимая форма рецептора TGFβ и aKlotho. В любом случае, эта комбинация из трех генов была затем перенесена в испытания на собаках.

Итак, это не просто модель животного, это настоящий ветеринарный продукт, потому что люди очень заботятся о своих домашних животных, и некоторые из них даже клонировали бы своих домашних животных, но клонирование — это не совсем то, чего вы хотите. Вам не нужен другой представитель этой породы, вы хотите, чтобы ваш взрослый питомец был более здоровым. И, надеюсь, через пару лет это будет доступно публично для собак, и примерно в то же время у нас будут те же лекарства в клинических испытаниях для людей.

— Похоже, вы очень заинтересованы, и даже инвестировали в новые технологии, такие как блокчейн. Как вы думаете, как информационные технологии, и ИИ в частности, могут помочь нам бороться со старением?

Большая часть нашей работы с гомоморфным шифрованием и блокчейном, NFT и так далее, проводилась в кампании Nebula, и она была сосредоточена на безопасности данных.

Другой аспект — машинное обучение и искусственный интеллект для разработки терапевтических средств, в частности для белков. Недавно мы опубликовали четыре статьи на эту тему, и эти четыре статьи запустили три разные компании: Nebula, Manifold Bio и Dyno. И они варьируются от создания новых ферментов до создания новых методов лечения с помощью белков и создания новых систем доставки вирусных капсидов.

В каждом случае мы используем не только машинное обучение, но и большие синтетические библиотеки, и эта комбинация намного мощнее. Вы можете думать о больших библиотеках как о своего рода аналоговом внешнем устройстве, которое позволяет вам тестировать в реальном мире вещи, которые было бы очень трудно смоделировать.

Таким образом, мы можем создать библиотеки из миллионов различных вирусных капсидов, например, чтобы найти те, которые имеют правильный шаблон самонаведения тканей.

— Итак, дела продвигаются в сторону in silico?

Это сочетание “in silico” и “in naturo». Иногда это называют естественными вычислениями, когда вы используете определенные физические системы в качестве дополнения. “In silico” обычно означает кремниевую архитектуру фон Неймана, цифровые двоичные компьютеры. Но вы можете рассматривать это как совершенно новый вид вычислений, где вы действительно можете синтезировать множество вещей, которые очень трудно смоделировать.

— В одной статье вас назвали “серийным биотехнологическим предпринимателем». Считаете ли вы, что изобилие частной инициативы — это правильный путь, когда речь заходит о борьбе со старением, или, может быть, правительствам следует играть большую роль? Видите ли вы какие-либо изменения в политике и регулировании в последнее время?

Я думаю, и некоторые мои коллеги согласны с этим, что нам нужно переориентировать FDA так, чтобы они больше интересовались профилактической медициной и старением как болезнью, и я думаю, что это прекрасная цель, но на это может потребоваться время, и это не известно. Я думаю, что проще и, вероятно, лучше просто признать, что то, что воздействует на основные, фундаментальные компоненты старения, также обратит вспять несколько различных типов заболеваний одновременно. Мы работаем над восемью различными заболеваниями.

В некотором смысле болезни старения даже лучше, чем биомаркеры, потому что они действительно являются тем, что нас волнует. Это не требует того, чтобы FDA начало мыслить по-новому или ломало голову над чем-то странным.

Это также имеет преимущество перед профилактической медициной. Я люблю профилактическую медицину, мы работаем над этим, но убедить осторожное федеральное агентство дать дозу чего-то мощного тому, кто уже здоров…Токсичность остановит клинические испытания.

Таким образом, большинство профилактических лекарств были очень мягкими, с девизом “не навреди”. Однако в случае, когда вы работаете над восемью различными заболеваниями старения, и некоторые из них имеют довольно раннее начало, и вы действительно можете продемонстрировать обратимость этих заболеваний, вы получите одобрение.

Тогда у вас будет, в качестве побочного преимущества, предотвращение всех других заболеваний. Вы не только вылечите раннюю болезнь, вы предотвратите все остальные.

— Это звучит немного похоже на обоснование испытания TAME (Targeting Aging with Metformin)

За исключением того, что они пытаются доказать, что старение-это болезнь и что ее можно предотвратить. Я думаю, что и то, и другое достаточно радикально, чтобы потребовать изменения политики. Но это клиническое испытание, так что оно работает. Этот сдвиг в политике работает.

— Насколько я понимаю, они пытаются доказать, что метформин задерживает развитие всех основных заболеваний, связанных со старением.

Что ж, отсрочка начала заболевания тесно связана с продолжительностью жизни, и я думаю, что как отсрочка начала, так и продолжительность жизни, как правило, требуют более длительных клинических испытаний.

Они обычно занимают больше времени, потому что вариация возраста начала заболевания довольно высока, и, следовательно, для того, чтобы показать, что вы действительно задержали начало, требуются, возможно, десятилетия. С другой стороны, обращение вспять ранних стадий серьезного заболевания может быть короче.

Вы знаете, я надеюсь, что все эти подходы сработают, просто я думаю, что самый консервативный из них нацелен на то, что сможет повлиять сразу на множество заболеваний.

Проблема в том, что метформин и, вероятно, генная терапия, над которой мы работаем, также могут повлиять только на определенную часть процесса старения.

Наш коллега Ольшанский сказал, что если вы полностью устраните рак, который является возрастным заболеванием, вы можете продлить жизнь на три года. Таким образом, чтобы предотвратить старение, необходимо одновременно сделать очень много вещей. Например, если вас едят десять разных хищников, вам, возможно, придется уничтожить их всех, чтобы действительно выжить. Недостаточно убрать одного или двух.

— Это теория конкурирующих рисков.

Правильно.

— Итак, вы хотите сказать, что генная терапия, над которой вы работаете, направлена на устранение каждого из этих хищников?

Всех сразу. Выгодная особенность генной терапии заключается в том, что существует прямая связь между большинством явлений, которые были отмечены, скажем, для девяти различных путей старения. Эти явления связаны с генами, и значит существует прямая связь между геном, связанным с болезнью, и терапией, в то время как если вы работаете с небольшой молекулой, вы зависите от прозорливости или очень тщательного скрининга малых молекул, чтобы найти те, которые поступают правильно.


Итак, метформин был удачным, рапамицин был удачным, но это не было чем-то, базирующимся на основополагающих принципах, как в генной терапии.

— Возвращаясь к вашим многочисленным стартапам: боитесь ли вы того, что многие люди называют “долиной смерти”: потери интереса, которая может произойти через несколько лет, если не будет серьезных успехов?

Я думаю, что это верно для любой категории терапий, но есть относительно немного случаев, когда вся категория терпит неудачу. Обычно это индивидуальные препараты. Я думаю, что важно, чтобы у нас был какой-то успех. Мы не говорим: “Если мы не сделаем так, чтобы все доживали до 150 лет, мы потерпим неудачу”.

Вместо этого мы говорим: “Что ж, если мы сможем помочь собакам избежать болезни митрального клапана, тогда у нас будет лекарство стоимостью в миллиард долларов.

Если мы поможем людям избежать нескольких болезней старения и продлим их жизнь на два или пять лет, этого будет достаточно для продвижения всей области вперед”.

Итак, “долина смерти” — это только в том случае, если вы ничего не получите, и дело в том, что мы находимся в более продуктивном месте, чем когда-либо. Под “мы” я подразумеваю всю область. У нас есть быстроразвивающиеся технологии для чтения и записи ДНК, у нас есть удивительные прорывы в клеточной биологии и новые методы лечения и доставки.

— В вашем предыдущем интервью с нами вы сказали, что не верите в ограничение максимальной продолжительность жизни для людей: “нет никакого закона физики или другой причины для верхнего барьера”. Тем не менее, многие люди в нашей области уклоняются от таких смелых выводов. Некоторые говорят, что даже разговоры об этом отталкивают людей и вредят нашему делу. Каково ваше мнение по этому поводу?

Это всего лишь утверждение по физике. Для его подкрепления, я четко заявляю, что моя цель — не долголетие, даже не скромное долголетие. А только обращение вспять болезней старения, что на самом деле является классической медициной. Я просто отвечал на очень конкретный вопрос, заданный мне – знаете ли вы, что такое верхний предел? И ответ в том, что я не знаю верхнего предела, кроме, возможно, тепловой смерти Вселенной.

Но это не значит, что я стремлюсь к этому. Я стремлюсь к чему-то, что может получить одобрение FDA через несколько лет, а именно к обращению вспять многочисленных болезней старения.

— Что подводит меня к следующему вопросу: знаем ли мы вообще, как стремиться к продлению жизни?

Я так не думаю. Я думаю, что если мы серьезно изменим процесс старения, это то, что мы можем продолжать совершенствовать, точно так же, как человечество когда-то улучшило транспорт с первого колеса до ракетных кораблей или то, как мы перешли от возможности секвенировать несколько пар оснований ДНК к возможности секвенировать всю биосферу.

Смысл в том, чтобы войти в дверь, где мы на самом деле работаем над основными процессами старения, над часами, которые решают, что мышь умрет через два года, а гренландские киты умрут через двести лет.

Если мы доберемся до этой основной вещи, то сможем продолжать ее улучшать, и, поворачивая старение вспять, есть шанс, что вы сможете делать это в течение очень долгого времени. Но я не думаю, что это должно быть целью. На этом трудно проводить клинические испытания. Испытание, в котором вы покажете, что продлили жизнь даже на пятьдесят лет, будет очень дорогим, очень длительным клиническим испытанием. Итак, давайте просто сосредоточимся на том, что мы можем сделать за несколько недель.

— Обращение вспять старения и возрастных заболеваний — как вы думаете, произойдет ли что-либо из этого в ближайшем будущем, есть ли у вас прогноз?

Трудно предсказать результат клинического испытания, поэтому мы и проводим клинические испытания. Можно предсказать, когда они начнутся, а затем вы можете предсказать, что они продлятся нормальный период времени.

У нас есть пара препаратов с небольшими молекулами, которые уже проходят клинические испытания, и методы генной терапии в доклинических испытаниях на животных. Мы должны получить результаты от них в ближайшие четыре или пять лет – результаты, а не окончательное одобрение для общего использования.

Вероятно, пройдет еще десятилетие, прежде чем мы получим такую обратную связь. Но это будет всего лишь обратная связь, мы не можем предсказать, на сколько болезней это повлияет или сколько лет это изменит. Это будет скорее эмпирическим, чем теоретическим. У нас есть прочная теоретическая основа, основанная на большом опыте, но сейчас она находится в руках клинических испытаний.

— По крайней мере, как вы сказали, сейчас мы находимся в гораздо лучшем положении, чем 20 лет назад.

Да, мы не только в лучшей форме с точки зрения знаний о возрастных заболеваниях, мы также в гораздо лучшей форме с точки зрения большой скорости совершенствования технологий, которые нам нужны для тестирования, для синтеза многого другого. Во всём мире сейчас одновременно разрабатываются тысячи препаратов.

— Вы подняли шум, выставив свой геном на аукцион в качестве NFT. Аукцион должен был состояться 10 июня. Было ли это отложено или отменено?

Это было основано на новой технологии и энтузиазме людей по отношению к ней. Я думаю, что на рынке NFT произошла коррекция примерно в то время, когда мы думали об этом. Но это действительно достигло цели — снова заинтересовать людей некоторыми вещами, которые вы могли бы сделать с помощью этих мер безопасности. Наше основное внимание сосредоточено на том, чтобы позволить людям делиться частями своего генома, не выдавая свой геном. Таким образом, это позволяет врачу взглянуть на те части тела, которые им нужны.

Это иногда позволяет исследователям получить частичный доступ, не жертвуя общей безопасностью вашего генома. Вы должны владеть своим геномом, и вы должны позволять использовать его только тем людям, которыми вы хотите, чтобы он использовался. В этом было главное послание.

https://www.lifespan.io/news/george-church-on-gene-th..

0 0 голоса
Рейтинг статьи

Подписаться
Уведомить о
guest
0 комментариев
Межтекстовые Отзывы
Посмотреть все комментарии
0
Оставьте комментарий! Напишите, что думаете по поводу статьи.x
()
x